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实话石说
“实话石说”栏目，是东方网食品药品安全频道与瑞金医院药剂科副主任、上海市执业药师协会药学科普专业委员会主任委员石浩强同志合作的安全用药科普专栏。
近日来，美国有多个州在分发瑞德西韦，用以对抗新冠病毒，因为有数据表明该药可以缩短新冠患者所经历严重症状的天数。但也有分析提示，瑞德西韦在治疗亚裔新冠患者上所体现的疗效并不明确，尚需要更大的样本量来加以验证。那为什么同一种药品其药效会存在如此大的区域性差异呢？
事实上，姑且不论瑞德西韦对于降低新冠病毒肺炎的死亡率到底有无明显作用，但可以确定的一点是，在不同人群中该药的药效确实存在差异。相较于其他种族，瑞德西韦在受试的亚裔人群中几乎作用不大，即同种药品相对于不同种族的人群，药效上会存在明显的差异。
当同种药物给予相同的剂量时，其疗效、毒副作用在不同的种族间表现并不相同，甚至存在较大差异，这主要是由于“遗传多态性”所引起的。
首先，对于不同种族的人群，药物代谢酶存在多态性，进而导致对药物的代谢存在快、慢的区别，并引起药效的差异。此外，不同种族之间的药物转运蛋白也可能存在一定的差异，转运速度的不同会影响到药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的过程，最终导致药物的吸收与消除出现差异。
事实上，大多数的药物在发挥药效时需要与特定的靶点进行结合，不同种族的人群，药物的靶点也会不同，因而即使药物在人体内的血药浓度相同，但有时药效也会相去甚远。例如血红蛋白结合率高的药物，运用于不同的人群，由于体内血浆蛋白浓度的不同，药效就会不一样，此点是非常好理解的。正是基于遗传多态性的存在，按照我国《药品注册管理办法》的规定，进口药物即使在国外已经安全上市多年，想要进入中国市场也必须重新进行三期临床试验，这完全是凸显科学性、安全性、合理性的考量。实际上即使在同一种族，由于个体之间仍旧存在遗传基因的多态性，不同个体之间也会出现药效上的差异，所以临床的“个体化给药”是必然的，且任重而道远。
临床上常见的一些药物，其药效受到种族因素影响较多的有：普萘洛尔、瑞舒伐他汀、华法林、异烟肼、抗肿瘤药物等等。普萘洛尔是常用的治疗心率失常的药物，中国男性对其β-阻滞作用的敏感性至少是白种人群的2倍，通俗的说就是中国男人仅需要使用国外剂量的一半即可达到同样的β-受体阻滞作用，但事实上一半剂量也仅仅是一个经验值。瑞舒伐他汀是临床上应用较为广泛的他汀类降脂药物之一，与普萘洛尔相类似，亚洲受试者的血药浓度约为高加索人的2倍，因此，一般国内患者服用量仅为白人的一半剂量即可。
华法林是临床上最为经典的抗凝药物，其有效剂量与中毒剂量非常接近，临床上需要定期监测国际标准化比值（INR值）以确定给药剂量，一般来说INR值一旦超过4.0会导致严重出血。然而对于不同的个体而言，其给药剂量会大大受到基因多态性的影响，如VKORC1、CYP2C9，而这种多态性就紧密相关联于种族和地域。异烟肼是临床上常用于治疗结核病的药物，在体内经乙酰化后被灭活。然而灭活异烟肼的酶存在着多态性，会导致异烟肼在不同人群中表现出快代谢与慢代谢的类型。
同等剂量之下，快代谢型的异烟肼血药浓度较低，可引起痰菌消失较慢甚至导致药物耐药性的产生，而慢代谢型又可能引起异烟肼中毒甚至诱发癫痫与乳酸性酸中毒等严重问题。不同人群的基因多态性同样对部分细胞毒性药物（即抗肿瘤药物）的疗效有着明显的影响，例如针对表皮生长因子EGFR的抗肿瘤药物吉非替尼对EGFR基因突变患者的有效率高达80%，但对于EGFR基因野生型的患者基本无效。
综上，临床上有很多药物的药效存在着明显的种族与个体差异，这些差异主要是由遗传多态性所引起的。诚如前述，个体化给药、精准治疗是临床永恒的主题，尤其是对于治疗窗口狭窄的药物，即所谓的“高警示药物”更应该加以重视，否则可能会出现血药浓度过低而无效或者血药浓度过高而发生严重的不良反应。此外，部分药品还应在用药之前对患者进行基因分型，实施“量体裁衣”式的给药方式，以求提高药物疗效和降低毒副作用。
