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本文分为上下两集，上篇主要介绍甲氨蝶呤的前世今生与治疗剂量，本集介绍甲氨蝶呤的不良反应和起效疗程！
有些类风湿关节炎（RA）的患者在服用甲氨蝶呤片（即MTX）前，看了药品说明书后往往会产生疑问：自己明明是类风湿关节炎，医生为什么会开具抗肿瘤的药物给我呢？是不是开错了呢？
如果将这一问题去询问距今75年前将甲氨蝶呤开发出来并用于抗肿瘤治疗的美国病理学Farber教授，他可能也会感到非常吃惊，但目前甲氨蝶呤确实是更多地被运用在风湿病的治疗领域。这一老药新用的方法在临床上也并不罕见，例如米诺地尔就是为治疗高血压而研发的药物，但目前主要用于脱发的防治。
事实上，在Farber教授意外地发现了甲氨蝶呤后的75年，该药仍然是许多疾病治疗的重要选择，例如各种血液肿瘤和实体肿瘤、风湿病、皮肤病等，“明星”药物当之无愧。这其中，目前的临床指南推荐甲氨蝶呤作为类风湿性关节炎的第一治疗选择。
甲氨蝶呤的不良反应
那既然甲氨蝶呤最初是用于抗肿瘤治疗，是不是毒性非常大，不能长期使用呢？确实，甲氨蝶呤引起的不良反应涉及到多个系统，如肝肾损伤、脱发、口腔溃疡、白细胞减少等。事实上，对于甲氨蝶呤不良反应的担忧也实实在在地限制到了其使用。在国外甲氨蝶呤治疗RA的平均使用率为83%，而我国仅为55.9%。
但有研究表明，在国人使用甲氨蝶呤治疗RA的过程中，小剂量的甲氨蝶呤具有良好的长期耐受性，不良反应中胃肠道的反应发生率相对最高，主要表现为恶心、呕吐，但大多数的患者能够耐受。其次是肝功能损伤，甲氨蝶呤的肝毒性较为令人担忧，引起的停药率也最高，但就目前的情况来看在正常剂量和疗程下，该不良反应还是少见、轻微、可控的。另外，通常认为大剂量的甲氨蝶呤具有肾毒性，而小剂量甲氨蝶呤一般不具有肾毒性，但有研究表明当甲氨蝶呤＞12mg/周时，患者的肾小球滤过率会下降。此外由于甲氨蝶呤主要以原型的方式经肾脏消除，肾功能严重受损的患者使用甲氨蝶呤时可能存在蓄积的问题。血液系统方面，患者出现血小板减少的不良反应较为少见，出现严重的骨髓抑制而导致停药的情况也很少见，仅约12%的患者应用甲氨蝶呤后可出现轻度的白细胞或血小板下降，但为可逆反应，即停药后可以逐渐缓解。
科学、合理的的做法是：在使用甲氨蝶呤治疗前应当进行血常规、肝肾功能、乙肝病毒及肺部影像学检查，治疗开始后定期检查血常规、肝肾功能，尽可能避免不良反应的发生和发展。
此外，甲氨蝶呤具有明确的致畸性，对于备孕的男女双方，在受孕前至少3个月均需停用甲氨蝶呤。妊娠期、哺乳期妇女应避免使用甲氨蝶呤。
甲氨蝶呤的起效疗程
值得注意的是，甲氨蝶呤在治疗RA时需要服用一段时间才能起效，也就是说并不是立即出现疗效的，存在不应期。指南一般建议至少使用甲氨蝶呤3个月以上无效时再考虑联合其他药物或者更换药物。经典巨著《凯利风湿病学》指出，规律使用甲氨蝶呤6个月可达到最大疗效，而3个月时可预测其是否有效。
综上，甲氨蝶呤无疑是人类历史上的“明星”老药之一，但它的适应症与最初的临床意图已经大相径庭。虽然甲氨蝶呤最初是作为抗癌药物被开发的，但已是目前治疗类风湿性关节炎、青少年特发性关节炎、银屑病的一线药物。
此外，因其有效的抗炎和免疫调节活性和可控的不良反应，在炎性肠病、多发性硬化症、血管炎、系统性红斑狼疮等结缔组织疾病和移植中都有所应用。近几年来，科学家们对于甲氨蝶呤在治疗病毒介导的关节炎方面的研究也有很大进展。
